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“乙类乙管”后多国欢迎中国游客，入境这些国家需注意******

　　根据《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》，1月8日起，中国正式取消入境核酸检测和集中隔离，取消“五个一”及客座率限制等国际客运航班数量管控措施。

　　“乙类乙管”正式实施以来，出入境人员数量有何变化？哪些国家对中国出发人员采取入境限制措施？

　　1月8日起，这些来华政策实施

　　1月8日起，中国对新冠病毒感染实施“乙类乙管”。根据规定：

　　来华人员在行前48小时进行核酸检测，结果阴性者可来华，无需向我驻外使领馆申请健康码，将结果填入海关健康申明卡。如呈阳性，相关人员应在转阴后再来华。

　　取消入境后全员核酸检测和集中隔离。

　　健康申报正常且海关口岸常规检疫无异常者，可放行进入社会面。

　　取消“五个一”及客座率限制等国际客运航班数量管控措施。各航司继续做好机上防疫，乘客乘机时须佩戴口罩。

　　进一步优化复工复产、商务、留学、探亲、团聚等外籍人士来华安排，提供相应签证便利。

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　　“乙类乙管”正式实施后

　　出入境人员数量有何变化？

　　1月13日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，国家移民管理局边防检查管理司司长刘海涛介绍，新型冠状病毒感染“乙类乙管”总体方案对优化中外人员往来作出了安排，国家移民管理局也对此研究制定了优化移民管理政策措施。从1月8日实施以来监测情况看，出入境人员数量呈稳步增长、有序恢复态势：

　　1月8日至12日，全国移民管理机构日均检查出入境人员49万人次，较“乙类乙管”政策措施实施前上升48.9%，是2019年同期的26.2%。

　　海港、陆路、空港口岸日均出入境人员分别为2.1万、42.4万、4.5万，较实施前各上升13%、53.3%、33.2%，为2019年同期的36.4%、30.1%、11%。空港口岸上海浦东国际机场客流最多，日均1.1万人次，陆路口岸深圳福田增幅最大，日均2.1万人次。

　　日均入境25万人次，较实施前上升54.7%，日均出境24万人次，较实施前上升43.3%。

　　刘海涛介绍，1月8日以来，内地居民申办出入境证件人数共135.1万，较政策实施前增长129.4%。其中普通护照申请35.3万人，较政策实施前增长89.8%；往来港澳台证件签注申请99.8万人，较政策实施前增长147.6%。

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　　多国出台欢迎中国游客的举措

　　在1月11日举行的例行记者会上，中国外交部发言人汪文斌表示，中方发布新冠病毒感染乙类乙管总体方案和中外人员往来暂行措施之后，许多国家表示热烈欢迎中国游客到访，不会对来自中国的旅客采取入境限制措施。汪文斌指出，友善自然会让中国游客感受到温暖和欢乐、宾至如归，成为他们选择出境旅游目的地的重要因素之一。中方也会为游客前往这些国家旅游提供更多便利，增加中国往返上述国家的直航航班数量。我们也会提醒他们，做好行前自我健康管理和监测，确保健康出行，平安出行。

　　泰国副总理等一众官员到机场迎接中国游客的新闻，近日备受舆论关注。当地时间1月9日，泰国卫生部、旅游与体育部、交通部联合在素万那普国际机场举行仪式，欢迎中国出入境政策调整后首个赴泰航班的旅客。该航班来自厦门，共搭载269名中国乘客。泰国副总理兼卫生部长阿努廷、旅游与体育部长皮帕、交通部长萨沙扬亲自到飞机廊桥出口处迎接中国旅客，并为他们献上鲜花和纪念品。

　　印度尼西亚旅游和创意经济部长桑迪亚加·乌诺隔空“喊话”，印尼“已为中国游客准备好红毯”。当地旅游业协会和从业者也热情期待着中国朋友的到来。

　　马尔代夫外交部官方网站和推特发表声明，欢迎中国调整出入境措施，热切期盼中国游客尽早来马旅游。

　　柬埔寨首相洪森提出希望今年接待200万人次的中国游客，洪森强调，柬埔寨不会对华采取入境防疫限制措施，欢迎中国游客来柬旅游。

　　南非卫生部长日前表示，没有必要对包括中国在内的任何国家施加旅行限制。南非专家在接受采访时表示，欢迎中国民众赴南非旅游。

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　　部分国家或地区对中国出发人员采取入境限制措施

　　近期一些国家对中国采取了一些入境限制措施，1月13日，在国务院联防联控机制召开的新闻发布会上，国家移民管理局边防检查管理司司长刘海涛表示，近期，部分国家对我国入境旅客采取了防疫管理出入境限制措施，包括要求提供行前核酸检测阴性证明、阳性人员实行入境后集中隔离、限制入境等。我们提醒广大出入境人员，提前了解相关国家入境政策，合理选择安排出行国别、时间，防止造成出行不便，避免不必要的损失。

　　1月10日，中国外交部发言人汪文斌表示，中方发布新冠病毒感染“乙类乙管”总体方案和中外人员往来暂行措施之后，多国表态予以欢迎，但也有少数国家宣布对来自中国的旅客采取入境限制措施。对此中方以最大诚意，本着实事求是的态度，与有关国家进行了充分沟通，详细介绍中方优化调整防疫措施的科学性、合理性和中国当前的国内疫情形势。但令人遗憾的是，少数国家罔顾科学事实和本国疫情实际，仍执意针对中国采取歧视性入境限制措施，对此中方坚决反对，并采取对等措施。

　　针对近期少数国家对中国公民实施歧视性入境限制措施，国家移民管理机构自1月11日起，对韩国、日本公民暂停签发口岸签证，暂停韩国、日本公民来华实行72/144小时过境免签政策。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）