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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

今年春运抢票软件降温了！多地增设“夜间高铁”******

　　春节将至，返乡在即。不少归家心切的游子早早打包好行李，期待着回家过个团圆年。交通运输部的数据显示，预计今年春运期间客流总量约为20.95亿人次，恢复到2019年同期的70.3%。

　　记者注意到，蛰伏近三年的高铁今年春运期间密集增加车次，不少热门线路不仅高峰时段最小发车间隔不到十分钟，运营时间也延伸至深夜。运力增长叠加客流相对减少，今年春运的火车票紧俏程度不及疫情前的年份。

　　“居然没用抢票软件就搞定了往返车票，太开心了！”“终于不用发动亲朋好友帮我买助力加油包抢车票。”网友们在社交媒体上的分享显示，今年春运抢票软件的热度明显下滑。

　　错峰出行

　　热门线路仍可买到票

　　“3年没回家过年了，今年早早就抢票准备提前几天回家，多陪陪家人。”1月15日，在北京南站，王女士正拎着一个牛津布包，推着黑色行李箱一路小跑进站。“我老家在南京，来北京工作快7年了。”王女士早早就定好闹钟，盯着买票日期，在第一时间顺利地买到了回家并且靠窗的高铁票。“让我意外的是，订完票过了3天我再看的时候，发现平台上仍有余票在售。”王女士说。

　　北京南站春运期间客流流向主要集中在济南、青岛、合肥、南京、上海等地。昨天，记者查询了北京至上述城市的次日高铁票情况，发现均有余票，剩余高铁票较多的班次通常集中在上午10点之前，以及晚间较晚时段。旅客只要选择错峰出行，仍可顺利买到回家的票。

　　北京丰台站也首次迎来春运“大考”。“这是第一次从丰台站坐车回家，票很好买。”将搭乘高铁从北京回太原的张先生告诉记者。据铁路部门统计，春运期间将会有约93.6万人从这里出发，主要方向是太原、运城以及阜阳等方向。丰台站启用，也有效缓解了北京站和北京西站的客流压力。

　　运力增加

　　多地增设“夜间高铁”

　　随着高铁网不断延展，铁路客运能力正加快释放。

　　国铁集团客运部主任黄欣在今年的春运服务保障发布会上表示，节前，全国铁路高峰日最高可开行旅客列车6077对，客座定员904万人；节后，高峰日最高可开行旅客列车6107对，客座定员914万人；最大客座能力比2019年春运增长11%。高铁运力的显著增长，是“票更好买”的根本原因。

　　不少旅客都感受到了长途高铁列车接近公交的开行密度。旅客周先生说，他打算春节回青岛探亲，发现每日到青岛的高铁足足有20多趟，而且几乎都有余票。因此，他还将上周日已经提前预订好的1月18日车票取消，在1月17日下午两点多临时改签，重新订了一张当天下午5点多的高铁票。“车次多了，票也好买了，各个时间段都有，当天下班就能回家！”周先生说。

　　记者查询12306发现，北京至长沙的高铁列车，7点至8点就有5趟可选，最小发车间隔8分钟；10点至11点有4趟列车，最小发车间隔5分钟。不少热门线路均开通了“夜间高铁”来应对返乡高峰，如北京到武汉、哈尔滨、石家庄、郑州等地。以北京至哈尔滨为例，凌晨3:47至5:30有三趟高铁可供选择；北京至郑州，从凌晨0:53至6:15有12趟列车可供选择。国铁武汉局表示，节前从1月13日至1月21日，计划加开200趟“夜间高铁”缓解节前春运压力。

　　出行半径扩大

　　中长线度假需求回归

　　除了返乡过年外，不少人还打算在春节假期和家人相伴外出旅游。交通运输部的数据显示，春节期间预计探亲流约占春运客流的55%，务工流约占24%，旅游和商旅出行约占10%。

　　对于一些热门旅游城市，返乡探亲叠加旅游出行，高铁票依然抢手。“上周，我查询了北京至桂林的高铁票，发现春节前几天的票已经卖光了。”准备假期带着家人去桂林旅游过年的胡女士说。

　　根据同程旅行发布的《2023春节假期旅游消费趋势报告》，今年春节期间出行需求大幅上涨，中长线休闲度假需求快速回归，春运开启前一周，国内长线度假游产品咨询量同比上涨近20倍，春节前签证咨询量同比上涨8倍。

　　去哪儿平台数据也显示，2023年春节期间，铁路出行平均半径同比增长六成。同时，从酒店数据来看，春节期间连住天数大于3天的订单量同比增长两成，临近假期仍将继续增长。去哪儿大数据研究院副院长郭乐春认为，这些信号意味着，消费信心正在恢复，旅游业向着积极方向前进。“春节回暖是一个好的开始，我们有信心在暑期恢复到疫情前水平。”

　　记者 鹿杨 实习记者 夏骅

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）